평생을 호텔과 가족에 헌신해온 ‘드락’은 이제 새로운 인생을 살기로 결심하고 몬스터 호텔 125주년 기념 파티에서 깜짝 은퇴 발표를 할 계획을 세운다. 하지만 의욕만 앞서 일을 그르치기 일쑤인 괴짜 사위 ‘조니’에게 호텔을 물려주자니 불안해진 드락은 부동산 법 때문이라는 말도 안 되는 거짓말로 인간인 조니에게는 호텔을 물려주지 못한다고 선언한다.
본인 잘못이라고 자책하며 ‘마비스’에게 미안해하던 조니는 ‘반 헬싱’의 도움을 받아 몬스터로 변신하게 된다. 드락은 마비스가 알기 전에 조니를 다시 인간으로 되돌리기 위해 반 헬싱의 광선 기계를 들고 동분서주하지만 도리어 본인 및 몬스터 친구들이 광선을 맞고 인간이 되고 만다.
설상가상으로 수정에 금이 간 광선 기계는 더 이상 작동하지 않게 되고 드락과 조니는 마비스 몰래 수정을 구하러 남아메리카의 위험천만한 수정 동굴로 향하는데…